潔凈廠房的設施管理

廠房管理

1、概述

廠房用途、產量（規(guī)模）、建筑面積、位置；

**青霉素類廠房必須是單獨的建筑物；

頭孢類、抗腫瘤類為單獨廠房：如果和其他制劑公用建筑物時，應確認其排風口不得為其他制劑的空調進風口。

2、審批材料

a、省、市相關部門批準的改建、擴建的批文；

b、省級藥監(jiān)局咨詢中心的審圖要求、咨詢內容。

3、竣工圖紙

土建圖、暖通圖、電氣圖、給排水圖紙

其他要求：改動記錄等

申報要求圖紙：人流圖、物流圖、工藝圖、設備圖、送風圖、回風圖、排風圖。

4、廠房管理

a、廠址選擇、廠區(qū)布置以及周圍環(huán)境檢查要求(略)

b、廠房防蟲鼠的配置

c、廠房分區(qū)：一般區(qū)、潔凈區(qū)（普通潔凈區(qū)、無菌潔凈區(qū)）

  依據(jù)：GMP附錄

注意事項：提高潔凈要求時不得對原高潔凈要求的區(qū)域產生污染。

d、人、物分流（特殊的還要求有單獨的廢物通道），凈化步驟；連鎖設置人、物分流：指凈化后不得與非凈化的相接觸。

非無菌產品、可滅菌產品生產區(qū)人員凈化程序：不可滅菌產品生產區(qū)人員凈化程序：

 

注：虛線框內的設施可根據(jù)需要設置。

凈化室中外衣和潔凈工作服應分室放置。存衣柜按設計人數(shù)每人一柜。

潔凈區(qū)入口處設置氣閘室（緩沖室）或吹淋室。

氣閘室（緩沖室）的出入門應有防止同時打開的設施。

潔凈室工作人員超過五人時，應在空氣吹淋室一側設旁通門。

關于空氣噴淋室的設置，其能夠去除潔凈服表面的粒子。但是需要定期測量其風淋口的風速。

物料凈化系統(tǒng)、設施及程序：

①非無菌藥品生產用物料從一般區(qū)進入潔凈區(qū)，必須經物凈系統(tǒng)（包括外包裝清潔處理室和傳遞窗）在外包裝清潔處理室對其外包裝進行凈化處理后，經有聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）進入潔凈區(qū)。

②不可滅菌藥品生產用物料從一般區(qū)進入10,000級潔凈區(qū)，必須經物凈系統(tǒng)---包括外包裝清潔與消毒處理室、傳遞窗（柜）、消毒與緩沖室，在外包裝清潔處理室對其外包裝進行凈化處理、消毒后，經聯(lián)鎖的傳遞窗（柜）到緩沖室再次消毒外包裝，然后進入備料室待用。其凈化程序圖：

④不可滅菌藥品生產用物料從10,000級潔凈區(qū)到一般生產區(qū)，必須經緩沖室、傳遞窗（柜）傳出去。其凈化傳遞程序圖：

 

藥品生產的物凈系統(tǒng)宜采用帶有聯(lián)鎖設施的氣閘室或傳遞窗（柜）。若采用氣閘室，氣閘室的出入門要聯(lián)鎖，防止同時開啟。氣閘室不得作人行通道。

*不同潔凈區(qū)域之間須有緩沖設施；

萬級傳送設備不得穿越低級區(qū)：解決措施a、分段b傳送裝置在低級區(qū)

e、工藝布局流程，要求順暢、減少往返，不得將房間作為通道；功能間齊全。

f、給排水配給情況：無菌區(qū)不宜配制純化水、飲用水**不同的水系統(tǒng)不得以任何方式互相聯(lián)通。如圖：a、泄漏；b、污染：

g、凈化設施（詳見下）

h裝修要求，包括門窗設置要求、墻壁、地面、天花；無泄漏密封要求。無脫落、易清潔。

i、電氣照明、噪聲

j、動力配給情況

k、安全、消防新要求：申報材料必須有安全消防、環(huán)境保護、廢氣廢水排放材料，符合國家法律規(guī)定，取得合格證明。其它：技術夾層：至少要粉刷；廠房維護：定期巡檢、維護滿足原要求。

5、設施管理

凈化空調系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、無菌氮氣系統(tǒng)。

其它：真空、配電、給排水系統(tǒng)

凈化空調系統(tǒng)

凈化：一般經過初效、中效、高效三級過濾器。（30萬、10萬級可以為亞高效）

溫濕度處理：通過表冷器、表面加熱器、加濕器處理。（特殊低濕度要求的需用轉輪除濕機）

凈化系統(tǒng)的分開設計：

a、運行班次或使用時間不同；

b、生產工藝中有工序散發(fā)的物質或氣體與其他工序的產品質量有影響；

c、對溫濕度控制要求差別大；

d、凈化空調系統(tǒng)與一般空調系統(tǒng)。

前期－潔凈風管安裝、漏風檢查、風管材料及其連接等

初期：運行調試

后期－溫濕度、壓差、風速風量、粒子數(shù)、沉降菌、浮游菌（30萬級以上）流型測試(層流)；其他還有矢流。

目前缺陷：

a、不注意凈化空調機組本身內部的清潔

b、高效過濾器撿漏

檢漏位置：A過濾器與靜壓箱之間；B框架與濾材之間；C濾材之間。

檢漏步驟：用粒子計數(shù)器，在距表面2～3cm處，以5～20mm/s速度移動。

檢漏要求：上游測的0.5μm塵粒≥3.5×105pc/m³。大氣塵粒濃度為107數(shù)量級，滿足要求，見表。

要求：A，B，C類，出廠合格率的2倍；D類過濾器?出廠合格率的3倍

c、風速風量的測試

d、高效過濾器壓差測試的缺陷更換依據(jù)。

e、送回風口太靠近、除塵口無效果（靠近送風口、遠離產塵點）

f、污染泄漏：有孔洞相連的不同潔凈區(qū)之間的洞口風速應大于0.2m/s。

g、層流區(qū)域：風速不均勻度?0.25，應增加門開啟的狀態(tài)下，測定距離門0.6m室內側工作高度空氣的含塵濃度。

h、誘導泄漏：所有的連接處，防止未經過濾的空氣通過墻、天花板的接合處、裂縫處從外圍進入工作區(qū)域。恢復能力、粒子擴散試驗

i、動態(tài)測試：GMP要求定期監(jiān)測，目前沒有。

 

水系統(tǒng)：

要求：a、詳細的系統(tǒng)描述

b、設計的合格標準

c、系統(tǒng)流程圖

d、取樣點位置、編號

e、監(jiān)控計劃

f、長期監(jiān)控結果及數(shù)據(jù)表（主要是再驗證中使用）

g、偏差處理及系統(tǒng)可靠性評估

 

循環(huán)的幾種模式：

批量式：適用于產品價格昂貴的場合

缺點：投資昂貴；無法保證無死角。

干管流速要求：1.5～3m/s

目前缺陷：a、循環(huán)系統(tǒng)不宜配置除菌過濾器

b、純化水循環(huán)系統(tǒng)的消毒、注射用水系統(tǒng)的滅菌（如：液體樓注射用水的儲罐不耐壓）

c、循環(huán)系統(tǒng)的不密封（部分系統(tǒng)的儲罐檢修孔不密封）

d、不循環(huán)管道過長

e、閥門要求

f、活性碳過濾器的消毒

高純氣體、壓縮空氣

高純氣體（無菌氮氣）：管道材質為內部電拋光的304不銹鋼或316L不銹鋼。

高純氣體應設必要的取樣點。

純度：99.999％，露點低于-76℃，閥門宜為隔膜閥或波紋管閥；

純度：99.99％，露點低于-60℃，閥門宜為球閥。

干燥壓縮空氣：露點<>

設備管理

主要分為：前期管理、初期管理、后期管理

SOP內容：設備檔案管理規(guī)程、設備備品配件管理規(guī)程、設備編號管理規(guī)程、固定管線的標識管理規(guī)程、設備前期管理規(guī)程、設備使用維護管理規(guī)程、設備維修管理規(guī)程、設備潤滑管理規(guī)程、設備更新與改造管理規(guī)程、設備事故管理規(guī)程、模具管理規(guī)程、設備驗證管理規(guī)程。

新增：設備點檢/巡檢。

前期管理：主要為設備論證選型、采購

安裝調試：  同時做好――備品配件管理

――管道色標管理

――檔案管理

――模具管理

――編號管理

初期管理：主要為驗證

后期管理：使用――運行過程的監(jiān)控――――點檢

維修――維護―――檢查、潤滑、清潔、緊固、調整、更換零件

――檢修―――方式――預防維修――定期維修

――視情維修

――改善維修

――事后維修

類別――日常維護――點檢/巡檢――項修

（原來為小修、中修、大修三種，還有定期精度調整）

報廢管理/更新管理

其他：事故管理