GMP修訂及無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計與車間空調(diào)系統(tǒng)理念

2010版GMP修訂的核心內(nèi)容

目標(biāo)：建立藥品質(zhì)量管理體系，將“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則系統(tǒng)地融入到藥品GMP中，確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

基礎(chǔ)：誠實守信。強化了藥品GMP與藥品注冊和上市后監(jiān)管的聯(lián)系。

標(biāo)準(zhǔn)參照：基本要求、無菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關(guān)品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICH Q7。

基本篇章：GMP修訂涉及基本要求以及無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑五個附錄。

暫不修訂：98版藥品GMP的另三個附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體。

2010版GMP修訂內(nèi)容：

1、藥品GMP基本要求

包括總則、質(zhì)量管理、機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、自檢、附則等14章、54小節(jié)、313條，共計約3.2萬字。

適用于所有藥品的生產(chǎn)：詳細(xì)描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容，涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內(nèi)容，修訂強調(diào)人員和質(zhì)量體系的建設(shè)，明確提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念。

2、無菌藥品（附錄1）

為保證無菌藥品的安全和質(zhì)量提供法規(guī)和科學(xué)依據(jù)；

采用了歐盟和WHO的A、B、C、D分級標(biāo)準(zhǔn)；

對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了非常具體的要求懸浮粒子的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測；

浮游菌、沉降菌和表面微生物的監(jiān)測；

細(xì)化了培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗證和管理的要求；

增加了無菌操作的具體要求；

強化了無菌保證的措施。

3、原料藥（附錄2）

主要依據(jù)ICH Q7修訂，Q7已為美國、歐盟、日本等主要發(fā)達(dá)國家采納并執(zhí)行。

適合非無菌原料藥及無菌原料藥中非無菌生產(chǎn)工序的操作；

強化了軟件要求；

增加了對經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求；

明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求。

4、生物制品（附錄3）

主要參照了歐盟和WHO的相關(guān)GMP標(biāo)準(zhǔn)以及我國2005年著手修訂的生物制品附錄征求意見稿；

重點強調(diào)了對生產(chǎn)工藝和中間過程嚴(yán)格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨立的空調(diào)系統(tǒng)；來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能定期檢測；

強化了生產(chǎn)管理，特別是對種子批、細(xì)胞庫系統(tǒng)（原始、主代、工作）的管理要求和生產(chǎn)操作及原輔料的具體要求。

5、血液制品（新增）（附錄4）

參照了歐盟相關(guān)的GMP附錄、我國相關(guān)的法規(guī)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、2007年血液制品生產(chǎn)整頓實施方案；

重點內(nèi)容是確保原料血漿、中間產(chǎn)品和血液制品成品的安全性；

涉及原料血漿的復(fù)檢和檢疫期、供血漿員信息和產(chǎn)品信息追溯、中間產(chǎn)品和成品安全性指標(biāo)的檢驗、檢驗用體外診斷試劑的管理、投料生產(chǎn)、病毒滅活、不合格血漿處理等各個環(huán)節(jié)。

6、中藥制劑（附錄5）

提高中藥制劑的生產(chǎn)環(huán)境水平：

強化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求：如用于無菌制劑的中藥提取用水由飲用水變?yōu)榧兓?；藥材清洗水需用流動水，用過的水不得用于洗滌其他藥材，不同的中藥材不得在同一容器中洗滌；處理后中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。毒麻藥材分區(qū)處理（人和物分開）；

對中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項目要求提高；

對提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系統(tǒng)回收。

對人員、廠房與設(shè)施、物料、文件、生產(chǎn)、委托加工等基本要求中涉及的章節(jié)結(jié)合中藥制劑的特點作了特殊的規(guī)定。

7、總結(jié)

提高了硬件技術(shù)水平，加強了環(huán)境動態(tài)監(jiān)控細(xì)化了軟件要求，彌補了98版GMP的不足；強化了質(zhì)量保證體系、質(zhì)量風(fēng)險管理以及文件管理，強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系，增強了指導(dǎo)性、可操作性，方便開展檢查工作。

6、目前國外無菌藥品生產(chǎn)GMP比較表

參考標(biāo)準(zhǔn)	描述			分級
ISPE無菌指南	環(huán)境分級			5級	7級	8級	受控未分級（有局部監(jiān)控）	受控未分級（CNC）
歐盟GMP附錄1第4卷無菌藥品的生產(chǎn)（2009年3月生效）（與2007年出版的PIC/SGMP附錄1相似）	級別			A	B	C	D	不作規(guī)定
	靜態(tài)	每立方米最大允許的微粒數(shù)量	0.5μm	3520	3520	352000	3520000	—
			5μm	20（ISO4.8）	29	2900	29000	—
	動態(tài)	每立方米最大允許的微粒數(shù)量	0.5μm	3520	352000	3520000	不作 規(guī)定	—
			5μm	20	2900	29000	不作 規(guī)定	—
		最大活微生物的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3		＜1	＜10	＜100	＜200	—

 

參考標(biāo)準(zhǔn)	描述			分級
ISPE無菌指南	環(huán)境分級			5級	7級	8級	受控未分級（有局部監(jiān)控）	受控未分級（CNC）
FDA，2004年10月出版的工業(yè)指南；無菌工藝指南	動態(tài)	每立方英尺最大允許的微粒數(shù)量	0.5μm	ISO5（Class100）	ISo7（Class10000）	ISO8（Class100000）	不作規(guī)定	見ISPE生物制藥的指南
		浮游菌的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3		1	10	100	不作規(guī)定	—

無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計理念

無菌藥品工藝設(shè)計風(fēng)險及其控制方法

（一）無菌藥品的質(zhì)量

質(zhì)量源于設(shè)計

質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過程

無菌產(chǎn)品的質(zhì)量不能完全依賴于對成品的無菌度測試

結(jié)合FDA工藝驗證指南要求，工藝驗證與設(shè)備驗證流程

業(yè)主單位＋設(shè)計單位	目標(biāo)/要求（項目設(shè)計）
四單位	URS制定
	設(shè)計確認(rèn)（DQ）
	安裝確認(rèn)（IQ）
	運行確認(rèn)（OQ）
業(yè)主單位	性能確認(rèn)（PQ）
	產(chǎn)品工藝性能確認(rèn)PPQ（原產(chǎn)品工藝驗證PV）
	商業(yè)化生產(chǎn)
	持續(xù)工藝核查

四單位=業(yè)主單位＋供貨商＋設(shè)計單位＋工程公司

（二）無菌工藝設(shè)計風(fēng)險控制的重要步驟

1、確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)

無菌生產(chǎn)核心區(qū)概念（高風(fēng)險操作區(qū)）

核心區(qū)就是無菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設(shè)計必須保證產(chǎn)品的無菌度要求。

如何確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)？

A、產(chǎn)品流向

B、容器/包裝物流向

C、操作人員

D、工藝設(shè)備

2、無菌生產(chǎn)典型的核心區(qū)

無菌藥品的分裝/灌裝區(qū)

滅菌后的小瓶/膠塞進(jìn)入無菌操作的區(qū)域

產(chǎn)品/容器在無菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域

任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域

滅菌后的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面在無菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域

采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域

容器/包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進(jìn)入無菌操作區(qū)

無菌過濾器的連接、打開和組裝區(qū)域

滅菌后的設(shè)備的組裝

（三）無菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類型、污染來源和風(fēng)險控制

1、核心區(qū)的污染類型

塵埃粒子污染

微生物污染

2、污染物來源及降低風(fēng)險的方法

污染類型	舉例	來源（舉例）	降低風(fēng)險的方法 （消除污染或稀釋通風(fēng)）
非活性(微粒)	金屬微粒 服裝纖維	設(shè)備 操作人員的服裝 外界空氣 供水	通過高效過濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風(fēng)或稀釋通風(fēng)系統(tǒng)去除內(nèi)部污染。 與產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌 穿和脫工作服區(qū)域分開 純化水系統(tǒng)
活性(微生物)	細(xì)菌（繁殖體和芽孢）酵母菌、霉菌	人員 水 外界空氣 設(shè)備、工具 輔料、活性成分	使用自動化技術(shù)、機器人技術(shù)和隔離技術(shù)，最大程度的減少或消除對無菌核心區(qū)的干擾 用高效過濾器過濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子 穿和脫工作服區(qū)域分開 溶液的無菌過濾（0.2μm） 用蒸汽或輻射對容器/膠塞進(jìn)行滅菌
內(nèi)毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關(guān)）	來源某些微生物的細(xì)胞膜碎片（通常在水中）	濕的設(shè)備更換組件，濕的容器/膠塞暴露的一段時間后	限定設(shè)備組件清洗后到開始滅菌的時間等。 熱的氫氧化納溶液 干熱滅菌（＞250℃），時間依據(jù)具體設(shè)備制定

3、環(huán)境污染控制方法

常規(guī)的潔凈室技術(shù)

限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（RABS）

隔離器

無菌藥品生產(chǎn)首選隔離器

（五）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）

1、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）定義：

使用硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開來，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部環(huán)境符合ISO5級（A級）要求的無菌操作系統(tǒng)。

2、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）分類：

主動型RABS、被動型RABS

3、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）特性：

RABS并沒有專用的設(shè)計模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計”的特性：

硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)：在無菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實現(xiàn)完全物理隔離。

單向氣流系統(tǒng)：為關(guān)鍵區(qū)域提供5級環(huán)境。

手套口、半身衣和/或自動化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護(hù)結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域。

手套和交叉設(shè)置的長袖手套口在安裝時應(yīng)無菌；以后應(yīng)適時對手套進(jìn)行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險。

對與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進(jìn)行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對這些部件進(jìn)行滅菌，并通過適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎肦TP）送至RABS中，且在生產(chǎn)前無菌組裝。

如環(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應(yīng)防止無菌表面與非5級環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。

在開始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對RABS系統(tǒng)內(nèi)對所有非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行“高級別消毒”。

·所在房間的潔凈級別至少為動態(tài)條件下7級。

·有些工藝可能需要偶爾開門干預(yù)操作，因為這種情況增加了對產(chǎn)品的風(fēng)險，所以要求采用如下措施來維持RABS保護(hù)的理念：

-規(guī)定在開門干預(yù)操作后對非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒墑e消毒。

-采用具有干預(yù)操作報警記錄的上鎖門或互鎖門，并強制進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍒觥?/span>

-當(dāng)門被打開時，圍護(hù)結(jié)構(gòu)中的正壓氣流進(jìn)入到外部環(huán)境中。應(yīng)確保沒有污染能夠進(jìn)入到關(guān)鍵區(qū)域。

-在圍護(hù)結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當(dāng)設(shè)置5級區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的5級環(huán)境。這種情況的舉例如下：

＞要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無菌設(shè)備的裝配。

＞要求開門干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（例如某些粉劑灌裝操作）。

（六）隔離器

1、隔離器定義

能夠以無任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開來，內(nèi)部符合ISO5級（A級）條件的凈化裝置。

2、隔離器分類

正壓密閉型隔離器

正壓開放式隔離器

負(fù)壓密閉型隔離器

（七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較

1、傳統(tǒng)型無菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無菌操作人員的操作同處一個潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用A級層流保護(hù)。

2、關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達(dá)到空氣動力學(xué)隔離，無規(guī)定的壓差。

3、關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動化系統(tǒng)（過氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑）。

4、綜合對比表

傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計中需考慮的問題。

問題	傳統(tǒng)潔凈室 （單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
隔離程度	通過房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進(jìn)行隔離	優(yōu)于潔凈室	優(yōu)于其它技術(shù)
設(shè)施初始成本	作為參考點	成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室。 與設(shè)備相關(guān)成本較高 被動型系統(tǒng)在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大	隔離器設(shè)備可能較為昂貴 廠房投資和運行成本可大降低
設(shè)施交付時間	作為參考點	建造基礎(chǔ)設(shè)施耗時較長 設(shè)施運行工作較復(fù)雜 涉及更多項目元素和供應(yīng)商	設(shè)備更為復(fù)雜 設(shè)施的占地面積大大降低（不需要無菌更衣室等）
問題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
確認(rèn)障礙	作為參考點	相應(yīng)問題已經(jīng)充分確定并易于解決	相應(yīng)問題已經(jīng)充分確定并易于解決
確認(rèn)時間	作為參考點，6到9個月	典型的為6到9個月，但可能更長	典型的為6至9個月，但可能因去污染程序開發(fā)和驗證而更長 較長的時間周期是其內(nèi)在要求的反映而不是存在任何無法克服的技術(shù)障礙
運行成本	作為參考點	可能稍高于傳統(tǒng)潔凈室	比潔凈室成本約低75%，主要與空調(diào)系統(tǒng)運行費用相關(guān) 其它節(jié)約費用包括潔凈服、供應(yīng)品、人力、環(huán)境監(jiān)控
問題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
操作障礙	人員依賴性高	對于已確定工藝的改動很小 已知的設(shè)備實體 易于從之前運行模式轉(zhuǎn)換 與隔離器相比易于從現(xiàn)有生產(chǎn)線進(jìn)行改進(jìn)	需要新部件 必需改變舊模式
環(huán)境處理	由穿潔凈服的人員進(jìn)行去污染操作 可重現(xiàn)性和驗證不穩(wěn)定	由穿潔凈服的人員采用殺孢子劑進(jìn)行高級別消毒 可重現(xiàn)性和驗證不穩(wěn)定	使用殺孢子劑通過自動化程序進(jìn)行可重現(xiàn)的去污染操作 可以驗證
對人員的影響	嚴(yán)重受人員影響	在進(jìn)行開門干預(yù)操作時環(huán)境隔離效果不如隔離器。 生產(chǎn)有害產(chǎn)品時對操作人員的保護(hù)有限。	更遠(yuǎn)離關(guān)鍵區(qū)域 生產(chǎn)有害產(chǎn)品時隔離器提高了操作人員的安全性 隔離器存在的風(fēng)險比RABS低
問題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
生產(chǎn)線 運行	污染的風(fēng)險取決于潔凈服和人員的行為	與傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)相比大大降低了污染的風(fēng)險。 由于RABS系統(tǒng)缺乏確定的壓差，而是通過氣流來克服這一點，因此（相比較而言）隔離器系統(tǒng)能夠更進(jìn)一步地降低風(fēng)險。	因可實現(xiàn)完全且不間斷的環(huán)境隔離而使得污染風(fēng)險更低
清潔	人工	在處理有害產(chǎn)品時比較困難	對有害產(chǎn)品清潔方面要安全得多 可進(jìn)行完全的在位清洗（CIP）
復(fù)雜性	作為參考點	系統(tǒng)的復(fù)雜性通常比隔離器更低 更容易對傳統(tǒng)潔凈室工藝設(shè)備進(jìn)行改造	要求更多的控制、設(shè)備和儀表 去污染操作需要增加額外的部件 系統(tǒng)和控制集成問題會非常重要
問題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
生產(chǎn)轉(zhuǎn)換	作為參考點	生產(chǎn)批次、部件更換簡便 產(chǎn)品更換時更求內(nèi)部清潔 轉(zhuǎn)換過程中生物污染的風(fēng)險升高	生產(chǎn)批次、部件更換相對簡便 產(chǎn)品更換時要求內(nèi)部清潔
新穎性	作為參考點	很小	有些公司幾乎沒有隔離器 有些公司具有大量經(jīng)驗
尚未確定的問題	作為參考點	與隔離器相比容易實施 技術(shù)仍在發(fā)展 有危險的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢	一旦完全投入運行能力更強 更新的一種技術(shù)仍在發(fā)展 有危險的新產(chǎn)品采用隔離器 可能更具有優(yōu)勢
有害產(chǎn)品的密閉可能性	無	有限	非常好
問題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
法規(guī)前景	越來越不被接受。 不再是設(shè)計首選。	公認(rèn)對傳統(tǒng)潔凈室設(shè)備而言是很大的進(jìn)步，但是在產(chǎn)品隔離方面不能與隔離器相比。	公認(rèn)為高級
行業(yè)展望	不再是大型制藥公司的設(shè)計選項。	很大程度上已經(jīng)確證有有局限 不確定因素較少就等于風(fēng)險降低	接受度和使用率越來越高。 學(xué)習(xí)曲線問題（熟能生巧）導(dǎo)致初期成本增加和啟動時間延長。

三、無菌藥品生產(chǎn)車間工藝設(shè)計中新理念

（一）關(guān)于粉針生產(chǎn)線

1、傳統(tǒng)的一拖多模式

粉針灌裝機進(jìn)出的傳遞帶易交叉，無法進(jìn)行有效的A級保護(hù)。

2、新建車間設(shè)計要求：最多采用一拖二采用平面設(shè)計模式，使傳送帶上小瓶能全程A級保護(hù)。

（二）新版GMP關(guān)于軋蓋的要求

1、中國新版GMP（2010年修訂）對軋蓋的環(huán)境要求：

B級背景下的A級：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。

注：①軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。

②根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行了，A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級的靜態(tài)要求。

2、歐盟GMP要求，附錄1第120條：

小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作的方式完成，也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成。在后一種情況下，小瓶應(yīng)當(dāng)在A級條件保護(hù)下，直到離開無菌操作區(qū)域，此后，壓塞的瓶子應(yīng)當(dāng)在A級空氣供應(yīng)的保護(hù)下，直至完成軋蓋操作。

3、軋蓋的風(fēng)險控制

（1）布置優(yōu)化

·軋蓋操作區(qū)與灌裝操作區(qū)分開

·增加單獨的吸風(fēng)裝置

·軋蓋區(qū)相對灌裝區(qū)負(fù)壓

·軋蓋人員單獨更衣

·小瓶由灌裝至軋蓋過程中全程A級送風(fēng)環(huán)境保護(hù)

（2）軋蓋的潔凈環(huán)境確定

軋蓋設(shè)置在C級區(qū)條件：

·具有西林瓶缺塞和移塞探測及剔除裝置，A級空氣保護(hù)軋蓋設(shè)置在B級區(qū)條件：

·鋁蓋滅菌，軋蓋機帶除塵排風(fēng)裝置

（3）采用新型鋁蓋：

·直接在凍干完畢后的壓塞過程中扣緊鋁蓋（B1OCORP公司）

4、新術(shù)語-A級空氣供應(yīng)（Grade A Air Supply）

·A級送風(fēng)：空氣通過HEPA過濾器過濾；

·靜態(tài)下達(dá)到A級區(qū)非活性微粒標(biāo)準(zhǔn)；

·通過發(fā)煙試驗證明對小瓶的有效保護(hù)，沒有房間空氣的夾帶；

·無單向流要求，但應(yīng)當(dāng)有空氣流速的限值且是合理的。

（三）關(guān)于B級區(qū)器具清洗、干燥、滅菌

1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥環(huán)境下存放。

·如有干燥設(shè)備無爭議

·采用房間潔凈送風(fēng)干燥則需驗證。

2、B級區(qū)器具清洗、滅菌后的保存條件

·器具清洗后存放時間較長時（具體時間需驗證）需層流保護(hù)

·滅菌后存放需層流保護(hù)（即使有呼吸袋包裝）

（四）物料進(jìn)入B級區(qū)消毒方式

·紫外隧道

·液體化學(xué)消毒劑（帶層流傳遞窗）

·氣相過氧化氫（VHP）

·電子束 （食品和醫(yī)療器械使用較多）

物料進(jìn)入B級區(qū)表面消毒效果需經(jīng)過無菌區(qū)生物污染控制驗證

（五）無菌區(qū)最大污染源——人員污染

1、操作人員的風(fēng)險

·操作人員身上會散發(fā)大量的微粒

·操作人員散發(fā)的微粒含有大量的微生物

·操作人員是無菌生產(chǎn)核心區(qū)內(nèi)的最大污染源，也是最難控制的污染源

2、操作人員產(chǎn)生的微粒數(shù)（≥0.5μm）

·最大-繁重的勞動，10⁶個/s

·穿普通衣服走路，10⁵個/s

·穿潔凈工作服，小心的走路10⁴/s～10⁵個/s

·穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，10⁴個/s

3、操作人員四周的微粒產(chǎn)生對潔凈區(qū)的影響

·人員活動占據(jù)的空間=2×3×6=36ft3

·人體平均占有的空間=18ft3

·實際空間體積=18ft3

·假設(shè)開始時的潔凈度是100級，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100個；

·假設(shè)人體釋放的0.5μm微粒數(shù)P=1×10⁴個/s

·經(jīng)過18秒后，該空間將含有18×104=180000個微粒，此時每立方英尺空間含有的微粒數(shù)=180000/18ft3=10000個，也即10000級。

·經(jīng)過3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達(dá)到180×1×10⁴=1800000個。

·該空間的微粒數(shù)將超過100000級

·潔凈區(qū)內(nèi)人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境

減少人工干預(yù)和人工干預(yù)方式至關(guān)重要

4、操作人員的風(fēng)險控制

·操作人員進(jìn)出無菌生產(chǎn)核心區(qū)，必須遵循嚴(yán)格的更衣程序

·中國GMP（2010年修訂）對操作人員進(jìn)出潔凈區(qū)域，有許多具體的要求

（新版GMP附錄1：無菌藥品，第十九條～第二十七條、第三十條）

GMP對潔凈更衣的要求

·第十九條  潔凈區(qū)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。（人數(shù)控制）

·第二十三條  應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。（程序控制）

·第二十六條  潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)確保其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。（工衣潔凈控制）

第二十七條  潔凈廠房的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。（人數(shù)控制和規(guī)范操作）

·第三十條  應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置，一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。

（更衣室設(shè)計要點：更衣分段、氣鎖設(shè)計、更衣分級、退出通道。）

（六）潔凈室環(huán)境控制參數(shù)

1、溫度

·人員舒適18～22℃（與操作強度及潔凈服厚度有關(guān)）

·滿足產(chǎn)品要求，無特殊要求時美國USP建議15～25℃

2、相對濕度

·人員舒適度20～50%

·超過70%易滋生霉菌

·通常情況45～60%（還需考慮產(chǎn)品要求和運行成本）

3、壓差

·不同潔凈區(qū)壓差10pa（設(shè)計建議12.5pa）

·壓差保障的重要措施——氣鎖及壓差報警

·氣流流向更加重要

·對隔斷和吊頂而言，35pa壓差需要考慮結(jié)構(gòu)的密封和穩(wěn)定問題。

4、HVAC系統(tǒng)值班運行方式

·對于無菌區(qū)，HVAC需全風(fēng)量連續(xù)運行

·對于無菌輔助區(qū)，可采用值班風(fēng)機運行模式

·對于口服制劑等，保障潔凈區(qū)物料存放要求是重點

5、潔凈區(qū)的換氣次數(shù)問題

·D級：15～20次/hr

·C級：20～30次/hr

·B級：35～70次/hr

·A級：流速控制0.45M/S±20%

·對于無菌區(qū)而言，氣流流型與換氣次數(shù)同樣重要（軟件模擬）

（七）無菌室消防設(shè)施問題探討

·火警探測：排風(fēng)管中安裝吸氣式火警探測器

·應(yīng)避免在核心區(qū)內(nèi)設(shè)置噴淋頭和消火栓。

·無菌核心區(qū)的應(yīng)急疏散門盡量采用固定玻璃（傳統(tǒng)應(yīng)急疏散門無法密封，極易通過門縫造成污染）。

·氣鎖間互鎖門緊急情況下應(yīng)有解鎖功能。

本段課件來自互聯(lián)網(wǎng)，作者：中國醫(yī)藥集團(tuán)聯(lián)合工程有限公司 李忠德

 

無菌車間HVAC控制目標(biāo)

1．潔凈度

2．微生物

3．人員舒適度及安全

4．工藝設(shè)備的要求

四者互為關(guān)聯(lián)，相互影響。

無菌車間潔凈度的要求：

第九條  無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：

A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定請見上表

凈化級別與塵埃粒子的濃度：

被考慮粒徑D的粒子Cn的最大允許濃度用下述公式確定：

Cn —　大于或等于被考慮粒徑的粒子最大允許濃度（pc/m³空氣）。Cn以有效數(shù)為3位四舍五入到最靠近的整數(shù)。

N —ISO 等級級別，最大不超過9。ISO 等級級別N之間的中間數(shù)可以按0.1為最小允許遞增值進(jìn)行規(guī)定。

D —以微米（μm）計的被選粒徑。

0.1 —為一常數(shù)，表示以微米（μm）計的量綱。

 

影響潔凈度的因素

關(guān)鍵因素：

1．單位容積發(fā)塵量（塵源）

2．過濾器效率

3．換氣次數(shù)

三者與潔凈度的關(guān)系可以由公式表示。

其中：n：換氣次數(shù)（次／時）

Ｇ：單位容積發(fā)塵量（Pc／m³.min）

Ｎs：送風(fēng)含塵濃度（Pc／L)

Ｎ：室內(nèi)空氣含塵濃度（潔凈度）

a：安全系數(shù)（取0.4-0.8；根據(jù)有無設(shè)備發(fā)塵量數(shù)據(jù)及工程的重要性來確定）。

單位容積發(fā)塵量的來源：

1．大氣塵 （房間空氣漏入  7%）

2．人員 45%

3．原料中帶入8%

4．設(shè)備運轉(zhuǎn)發(fā)塵 15%

5．生產(chǎn)過程中產(chǎn)塵 25%

根據(jù)發(fā)塵量驗算靜態(tài)，動態(tài)及自凈時間。

大氣的含塵濃度：

大氣含塵濃度與南北區(qū)域，城市與郊區(qū)有關(guān)：

市中心：5.3x10⁷ ~2.5x10⁸

市郊：3.5x10⁷ ~1.1x10⁸

田野：1.1x10⁷ ~3.5x10⁷

大洋：1.1x10⁵ ~2.5x10⁶

以上 均為大于等于0.5um微粒計數(shù)濃度（pc/m³)

人員的發(fā)塵量：

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：

身著普通服裝的人走動時的產(chǎn)塵量可達(dá)約(≥0.5μm)近300×10⁴(pc/min·P)

身著普通分體潔凈服的人走動時的產(chǎn)塵量可達(dá)約(≥0.5μm)近100×10⁴   (pc/min·P)

身著全包連體無菌服的人走動時的產(chǎn)塵量可達(dá)約(≥0.5μm)近50×10⁴   (pc/min·P)

GMP對人員的要求

無菌藥品  十九~二十六條

1．人員數(shù)量

2．操作規(guī)程

3．健康狀況

4．更衣系統(tǒng)

注：適當(dāng)加大更衣過程的循環(huán)風(fēng)量

物料與設(shè)備產(chǎn)塵

過濾器的選擇

我國標(biāo)準(zhǔn)	ASHRAE標(biāo)準(zhǔn)計重法效率/%	ASHRAE標(biāo)準(zhǔn)比色法效率/%	美國DOP法(0.3μm)效率/％	歐洲標(biāo)準(zhǔn)EN779
粗效過濾器	<>			G1
粗效過濾器	65～80			G2
粗效過濾器	80～90			G3
中效過濾器	≥90			G4
中效過濾器		40～60		F5
高中效過濾器		60～80	20～25	F6
高中效過濾器		80～90	55～60	F7
高中效過濾器		90～95	65～70	F8
高中效過濾器		≥95	75～80	F9
亞高效過濾器			>85	H10
亞高效過濾器			>98	H11
高效過濾器A			>99.9	H12
高效過濾器A			>99.97	H13
高效過濾器B			>99.997	H14
高效過濾器C			>99.9997	U15
高效過濾器D			>99.99997	U16
高效過濾器D			>99.999997	U17

過濾器的串級選擇

HVAC過濾器串級使用，如單體過濾器的效率分別為η1, η2, η3… ηn，則串級過濾器總效率η為：η=1-(1- η1)(1- η2)(1- η3)…(1- ηn)

過濾器的選擇

1．末級高效過濾器的選擇（A，B，C，D)

2．前級預(yù)處理過濾器的選擇

3．高效過濾器串聯(lián)，優(yōu)點及作用

過濾器的阻力變化與應(yīng)對

1．過濾器更換周期與終阻力及容塵量關(guān)系

2．過濾器阻力增加與系統(tǒng)風(fēng)量調(diào)節(jié)

3．末端過濾器阻力變化引起房間內(nèi)的壓差變化及應(yīng)對措施

過濾器會隨時間的延長而變得臟（堵塞），選用相同過濾器時HEPA1會較HEPA2變得更臟，因為其送風(fēng)量更大。由此，由于系統(tǒng)的動態(tài)平衡是保持的，所以更多的空氣會進(jìn)入HEPA2，就使兩者壓差發(fā)生變化。

換氣次數(shù)的選擇

1．ISPE的推薦值　A，B，C，D

2．換氣次數(shù)與氣流組織的關(guān)系

3．確定換氣次數(shù)后驗算潔凈度

4．驗算自凈時間

5．房間溫濕度要求及散熱量的影響

ISPE推薦值與工程通常選用

A級區(qū)的風(fēng)速與測量位置；

B級區(qū)換氣次數(shù)  40-60次/時；

C級區(qū)換氣次數(shù)  20-40次/時，通常選28-35次/時左右；

D級區(qū)換氣次數(shù)  6-20次/時，通常選18次/時左右；

設(shè)備散熱量的大小直接影響換氣次數(shù)選擇；

舉例說明：

* 隔離器  * C-Rabs *O-Rabs

FFU或?qū)恿髡值姆绞?/span>

A級區(qū)的溫升處理

A級區(qū)不同方式下應(yīng)對過濾器阻力增加的調(diào)節(jié)

A級區(qū)靜態(tài)情況下的流速討論

影響潔凈度的相關(guān)因素

1．溫濕度

2．壓差

3．自凈時間

4．房間靜電負(fù)荷

相關(guān)因素通過影響關(guān)鍵因素起作用

溫濕度的影響

1．2010版GMP及GB50457的要求

2．溫濕度對人員產(chǎn)塵量的影響

3．溫濕度條件對微生物生存條件的影響

4．溫濕度對過濾器及傳感器的影響

不同負(fù)荷條件的局部冷卻或加熱系統(tǒng)

考慮到滅菌柜在開啟時(不恒定)

以及A級區(qū)如用FFU運行時(恒定)

使用房間的溫濕度變化很大

可能超出設(shè)定范圍

而大系統(tǒng)中房間溫濕度又不能快速有效的調(diào)節(jié)

在B級區(qū)部分房間

如無菌器械暫存室，裝卸料室，灌裝間可以送風(fēng)管上加裝末端冷卻干式冷盤系統(tǒng)，或溫度低的區(qū)域風(fēng)管上加裝電加熱裝置

充分滿足這些重要區(qū)域負(fù)荷變化時

溫濕度能快速調(diào)節(jié)至穩(wěn)定的狀態(tài)

壓差的影響

1．2010版GMP對房間壓差的要求

2．根據(jù)工藝條件選擇正壓或負(fù)壓的條件

3．合適壓差對靜態(tài)條件下新風(fēng)量的需求

4．壓差只針對相鄰房間而言，并不需要各級別梯度上升

5．房間壓差不宜太高，并應(yīng)保證新風(fēng)量供給，保證人員舒適度

壓差的變化與對策

1．過濾器阻力變化與壓差

2．工藝設(shè)備的排風(fēng)變化與壓差調(diào)節(jié)

*隧道烘箱的工作與非工作狀況

3．如實現(xiàn)壓差的自動調(diào)節(jié)，則應(yīng)有延時功能

自凈時間的影響

1．滿足2010版GMP對自凈時間的要求

2．自凈時間對靜態(tài)條件換氣次數(shù)確認(rèn)相關(guān)

房間靜電負(fù)荷的影響

1．房間靜電負(fù)荷與塵埃粒子的去除相關(guān)

2．維護(hù)結(jié)構(gòu)與設(shè)備均應(yīng)有良好的接地

3．潔凈服的選擇應(yīng)有利于去除靜電負(fù)荷

4．PVC或環(huán)氧自流坪地面均應(yīng)采用至少靜電耗散型的產(chǎn)品，滿足耐磨及相應(yīng)靜電指標(biāo)。

無菌車間微生物的控制

微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)（動態(tài)）
級別	空氣樣 cfu/m3	沉降碟(F90mm) cfu/4小時(b)	接觸碟(F55mm) cfu/碟	5指手套 cfu/手套
A	1	1	1	1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	－
D	200	100	50	－

1．空調(diào)系統(tǒng)的連續(xù)運轉(zhuǎn)

2．空調(diào)系統(tǒng)靜態(tài)條件下的值班運行

3．空調(diào)系統(tǒng)長期不運行時的系統(tǒng)恢復(fù)及驗證

4．HVAC系統(tǒng)外的微生物控制方法

房間的消毒及滅菌

1．日常的清潔與消毒（消毒劑，新潔爾滅，酒精及殺孢子劑）；

2 ．臭氧消毒及相關(guān)濃度要求（各潔別的濃度要求及計算方法）；

3．甲醛或殺孢子劑的蒸薰方法及溫濕度條件；

4．VHP薰蒸方法，環(huán)境要求，對設(shè)備與維護(hù)設(shè)備的要求，滅菌的效果，等離子體的狀態(tài)。

人員舒適度及安全

1．適宜的溫濕度條件

2．房間噪音要求

3．空調(diào)系統(tǒng)采用何種形式，也要與人安全適應(yīng)

4．合適的壓差及新風(fēng)量供給

5．RABS與隔離器的選用

無菌車間HVAC與工藝

1．熟悉工藝要求是HVAC實現(xiàn)的關(guān)鍵

2．凈化級別，換氣次數(shù)，送風(fēng)，排風(fēng)等均與工藝過程密切相關(guān)

3．舉例說明凍干車間的工藝與HVAC的關(guān)系

無菌車間控制目標(biāo)的實現(xiàn)

1．過濾器選擇

2．空調(diào)系統(tǒng)

3．自動控制系統(tǒng)

 

空調(diào)系統(tǒng)

1．直流系統(tǒng)與回風(fēng)系統(tǒng)

2．房間的正壓與負(fù)壓系統(tǒng)

3．新風(fēng)預(yù)處理及一次，二次回風(fēng)的概念

4．各凈化區(qū)空調(diào)系統(tǒng)單獨設(shè)置，相關(guān)機組備用

空調(diào)系統(tǒng)的組成

1．空調(diào)機組

2．送風(fēng)，回風(fēng)及排風(fēng)

3．風(fēng)管及保溫

4．閥門（手動，電動及定風(fēng)量閥）

5．風(fēng)口

6．消防排煙系統(tǒng)

空調(diào)機組

1．空調(diào)機組的組成及配置

2．單風(fēng)機與雙風(fēng)機系統(tǒng)

3．風(fēng)機的形式與傳動方式

4．表冷，再熱及加濕（純蒸汽）

5．空調(diào)機組迎面風(fēng)速的要求

6．機外余壓的選擇

送風(fēng)，回風(fēng)及排風(fēng)

1．送風(fēng)的風(fēng)量整個系統(tǒng)恒定

2．回風(fēng)與排風(fēng)根據(jù)工藝要求切換

3．排風(fēng)按每個空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計

4．排風(fēng)防倒灌的三個方法

風(fēng)管與保溫

1．各個凈化級別風(fēng)管的設(shè)計要求

2．風(fēng)管的漏風(fēng)量及施工要求

3．風(fēng)管法蘭及密封的要求

4．保溫材料的要求（防火，厚度，導(dǎo)熱系數(shù)，濕阻因子）

5．室外管道保溫及防水的保護(hù)

閥門，風(fēng)口與排煙

1．手動與電動閥門

2．定風(fēng)量與變風(fēng)量風(fēng)閥

3．送風(fēng)口，回風(fēng)口及新風(fēng)口

4．排煙風(fēng)口的選擇

5．排煙系統(tǒng)與空調(diào)自控系統(tǒng)聯(lián)動

HVAC的失效及應(yīng)對

1．氣流組織失效

2．系統(tǒng)風(fēng)量失效

3．過濾器失效

4．空調(diào)機組失效

5．溫濕度失效

6．房間壓差失效

7．電力故障及應(yīng)對措施

潔凈室自動控制設(shè)計與實現(xiàn)

1．空調(diào)系統(tǒng)的溫濕度控制

2．空調(diào)系統(tǒng)風(fēng)機故障報警

3．空調(diào)系統(tǒng)過濾器壓差報警

4．送風(fēng)的恒風(fēng)量控制（定風(fēng)量與變頻）

5．房間壓差的顯示及控制

6．房間溫濕度的顯示及控制（特殊功能間）

7．各種工況條件的切換

8．FFU工作狀態(tài)的監(jiān)測

自動控制的設(shè)備選取

滿足GAMP5及21CFR 11的要求

1．PLC或DDC

2．PLC的選取

3．上位機軟件的選取

4．傳感器及風(fēng)閥的選擇

5．水量，汽量控制閥門的選擇

各種工作狀況轉(zhuǎn)換的實現(xiàn)